Vi. VANDENS SALOS KEITIMO REGULIAVIMAS

Svarbiausi švino-druskos homeostazės parametrai yra osmosinis slėgis, vidinės ir išorės skysčio pH ir tūris. Šių nustatymų pakeitimas gali pasikeisti

AD, acidozė ar alkalozė, dehidracija ir audinių edema. Pagrindiniai hormonai dalyvauja bauda reglamento vandens ir druskos balanso ir veikiantys distaliniuose vingiuotuose kanalėliuose ir surinkimas kanalėliuose inkstų: antidiurezinio hormono (ADH), aldosterono ir prieširdžių natriurezinis faktorius (PNP).

A. Antidiurezinis hormonas

Antidiurezinis hormonas (ADH) arba vazopresinas yra peptidas, kurio molekulinė masė yra apie 1100 D, kurioje yra 9 aminorūgščių, sujungtų vienu disulfido tiltu.

1. Antidiuretiko sintezė ir sekrecija
hormonas

ADH sintezuojamas hipotalamino neuronuose kaip preprohormono pirmtakas, kuris patenka į Golgi aparatą ir virsta prohormonu. Kaip neurosekretorinių granulių dalis, prohormonas yra perkeltas į hipofizės (neurochipofizės) užpakalinės skilties nervų galus. Granulių transportavimo metu perdirbamas prohormonas, dėl kurio jis suskaidomas į subrendtą hormoną ir transporto baltymą - neurofiziną. Granulės, kurių sudėtyje yra brandaus antidiurezinio hormono ir neurofizino, laikomos galinės aksonų plėtiniuose hipofizės skiltyje, iš kurios jie yra išskiriami į kraują su atitinkama stimuliacija.

Priemonė, sukelianti ADH sekreciją, yra natrio jonų koncentracijos padidėjimas ir ekstraląstelinio skysčio osmoso slėgio didėjimas. Su nepakankamu vandens suvartojimu, sunkiu prakaitu arba dideliu druskos kiekiu, osmolizmo svyravimams jautrios hipotalamino osmorozės receptoriai registruoja osmosinį kraujo spaudimą. Yra nervinių impulsų, kurie perduodami hipofizės galinei skiltyje ir sukelia ADH išsiskyrimą. ADH sekrecija taip pat atsiranda atsakant į prieširdžių baroreceptorių signalus. Tik 1% osmolizmo pokytis sukelia pastebimus ADH sekrecijos pokyčius.

2. Veiksmų mechanizmas

ADH atveju yra 2 receptorių tipai: V1 ir V2. V receptoriai2, tarpininkaujant pagrindiniam fiziologiniam hormono poveikiui, randamam ant surinkimo kanalėlių ir distalinių kanalų ląstelių basolateralinės membranos - svarbiausių ADH mielių ląstelių ląstelių, kurios yra palyginti nepralaidžios vandens molekulėms. Jei ADH nėra, šlapimas nekoncentruojamas ir gali būti išskiriamas su kiekiais, viršijančiais 20 litrų per dieną (norma yra 1,0-1,5 litro per dieną). ADH įrišimas į V2 (Pav. 11-32) stimuliuoja adenilatciklazę sistemą ir aktyvavimo baltymo kinazės A. savo ruožtu, baltymų kinazės A iki fosforilinti baltymus, kurie skatina membranos baltymo geno ekspresiją - aquaporin-2. Aquaporin-2 juda į apytakos membraną surinkimo kanaluose ir į ją įdėta, formuojant vandens kanalus. Tai užtikrina selektyvų ląstelių membranos pralaidumą vandeniui, kuris laisvai išsklaidomas į inkstų kanalėlių ląsteles ir įeina į intersticinę erdvę. Kadangi tai sukelia vandens absorbciją iš inkstų kanalėlių ir išskiria nedidelį koncentruoto šlapimo kiekį (antidiurezą), hormonas vadinamas antidiureziniu hormonu.

V tipo receptoriai1 lokalizuota MMC indų membranose. ADH sąveika su receptoriumi V1 veda į fosfolipazės C aktyvavimą, kuris hidrolizuoja fosfatidilinozitolio-4,5-bisfosfatą, kad sudarytų inozitolio trifosfatą ir diacylglicerolį. Inozitolio trifosfatas sukelia Ca 2+ išsiskyrimą iš ER. Hormono veikimo rezultatas per receptorius V1 yra kraujagyslių lygiųjų raumenų sluoksnio susitraukimas. Vaskoconstrikcinis ADH poveikis pasireiškia esant didelėms hormono koncentracijoms. Kadangi ADH yra panašus į receptorių V2 didesnis nei V receptorius1, kai fiziologinė hormono koncentracija daugiausia pasireiškia antidiureziniu poveikiu.

3. cukrinis diabetas

ADH trūkumas, atsiradęs dėl hipofizės galinės skilties sutrikimų, taip pat hormoninės signalų perdavimo sistemos sutrikimų, sukelia diabetinį nepakankamumą. Kai tai įvyksta, nereguliuojamas vandens išsiskyrimas, o labiausiai pavojinga pasekmė yra kūno dehidracija.

Pagal pavadinimą "diabetas insipidus" sujungiamos ligos su skirtingomis etiologijomis. Taip

Pav. 11-32. Biologinis ADH poveikis inkstų kanalėlių ląstelėms. 1 - ADH prisijungia prie membranos receptoriaus V2, todėl aktyvuoja adenilato ciklą (AC) ir cAMP susidarymą; 2 - cAMP aktyvuoja proteinukinazę, fosforiluojančią baltymus; 3 - fosforilinti baltymai sukelia aquaporin baltymo geno transkripciją; 4 - akvaporininas yra įterptas į inkstų kanalėlių ląstelių membraną.

pagrindinės priežastys centrinę necukrinis diabetas gali būti genetinių defektų sintetinis prepro-ADH pagumburio, ir jų apdorojimas defektai transportuoti proADG (paveldima forma), taip pat žalos pagumburio ar neurohypophysis (pvz, kaip trauminio galvos smegenų sužalojimo, navikų, išemijos rezultatas). Nefrozinis cukrinis insipidus atsiranda dėl V tipo ADH receptoriaus geno mutacijos2 (paveldima forma), kurios pasekmė yra inkstų nesugebėjimas reaguoti į hormoną. Pagrindinis diabeto insipidų pasireiškimas yra hipotoninė poliureja, t.y. dideliu kiekiu mažai tankio šlapimo išsiskiria. Sumažėjęs ADH sekrecija taip pat padidina vandens suvartojimą. Diagnozavimo kriterijai, susiję su cukriniu diabetu: sunki poliurija (iki 20 litrų per parą, šlapimo tankis + ir didelė K + koncentracija kraujo plazmoje). Prostaglandinai taip pat veikia aldosterono sekreciją,

AKTH Tačiau rennangiotenzino sistema turi didžiausią įtaką aldosterono sekrecijai.

Aldosteronas neturi specifinių transportavimo baltymų, tačiau dėl silpnos sąveikos jis gali sudaryti kompleksų su albuminu. Hormonas labai greitai užfiksuotas kepenyse, kur jis virsta tetrahidroaldosterono 3-gliukuronidu ir išsiskiria su šlapimu.

1. Aldosterono veikimo mechanizmas

Tikslinėse ląstelėse hormonas sąveikauja su receptoriais, kurie gali būti lokalizuoti tiek branduolyje, tiek ląstelių citozėje. Gautas hormonų receptorių kompleksas sąveikauja su specifine DNR sritimi ir keičia specifinių genų transkripcijos greitį. Aldosterono rezultatas yra sintezės: a) Na + transporterio baltymų iš kanalėlių liumenų į inkstų kanalėlių epitelio ląstelę; b) Na +, K +, -ATP-ase, kuris pašalina natrio jonus iš inkstų kanalėlių ląstelės į ekstraląstelinę erdvę ir perneša kalio jonus iš netikslinės erdvės į inkstų kanalėlių ląstelę; c) kalio jonų transportavimas iš inkstų kanalėlių ląstelių į pirminį šlapimą; d) CTC mitochondrijų fermentai, ypač citrato sintetazė, stimuliuoja ATP molekulių susidarymą, būtinus aktyviam jonų transportavimui (11-33 pav.).

Bendras biologinis aldosterono sukeltų baltymų poveikis yra padidėjęs natrio jonų reabsorbcija nefroninėse kanalėlėse, dėl ko uždelsiamas NaCl kiekis organizme ir padidėja kalio išsiskyrimas.

Pav. 11-33. Aldosterono veikimo mechanizmas. Aldosteronas, sąveikaujantis su intracellular receptoriais ir stimuliuojantis baltymų sintezę: 1 - didina Na + reabsorbciją iš šlapimo; 2 - sukelia fermentų TsTK sintezę, kurios veikla užtikrina ATP gamybą; 3 - aktyvina Na +, K +, -ATP-azu, kuri palaiko mažą intracellular natrio jonų koncentraciją ir didelę kalio jonų koncentraciją.

2. Renino ir angiotenzino sistemos vaidmuo
aldosteronas reguliuojant vandens ir druskų metabolizmą

Pagrindinis mechanizmas, reguliuojantis aldosterono sintezę ir sekreciją, yra reninangiotenzino sistema.

Reninas yra proteolitinis fermentas, gautas juxtaglomerulinių ląstelių, esančių palei galutinės dalies aferentinių (pritraukiant) arteriolių, kurie yra įtraukti į inkstų glomerulus (11-34 pav.).

Jukstaglomerulinės ląstelės yra ypač jautrios perfuzijos slėgio sumažėjimui inkstuose. Kraujospūdžio sumažėjimas (kraujavimas, skysčių netekimas, NaCl koncentracijos sumažėjimas) kartu su perfuzijos slėgio mažėjimu glomerulų susidarymo metu ir atitinkama stimuliuojanti renino išsiskyrimą.

Renino substratas yra angiotenzinogenas. Angiotenzinogenas - α2-globulinas, kuriame yra daugiau kaip 400 aminorūgščių liekanų. Angiotenzinogeno susidarymas yra kepenyse, stimuliuojamas gliukokortikoidais ir estrogenais. Reninas hidrolizuoja peptidinę jungtį angiotenzinogeno molekulėje ir suskaido N-galinį dekapeptitą (angiotenzinas I), kuris neturi biologinio aktyvumo.

Pagal veiksmų karboksidipeptidilpeptidazy, arba angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais, žymimas endotelio ląstelėse, plaučių ir kraujo plazmoje, su C-gale angiotenziną I 2 aminorūgštys yra pašalintos ir suformuota oktapeptidas - angiotenzino II.

Angiotenzinas II jungiasi prie specifinių receptorių, esančių antinksčių žievės glomerulų ląstelių paviršiuje

Pav. 11-34. Reninangiotensinaldosterono sistema. Reninas, proteolitinis fermentas, katalizuoja angiotenzinogeno (glikoproteino) konversiją į angiotenziną I (dekapeptido). 1 - proteino rūgšties fermentas reninas, katalizuoja angiotenzinogeno (gloproteino) konversiją į angiotenziną I; 2 - angiotenzinas I yra konvertuojamas į angiotenzino II veikiant ACE, kuris suskaido du dekapeptido aminorūgščių likučius; 3 - angiotenzinas II stimuliuoja aldosterono sintezę ir sekreciją; 4 - angiotenzinas II sukelia periferinių arterijų kraujagyslių susiaurėjimą; 5 - aldosteronas stimuliuoja Na + reabsorbciją ir K + ekskreciją; 6, 7, 8, 9 - slopinimas renino ir aldosterono sekrecijos neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmu. Dotinės linijos - reguliavimas remiantis grįžtamuoju ryšiu.

ir MMC, sukelia intracellular diacylglicerolio ir inozitolio trifosfato koncentracijos pokyčius. Inozitolio trifosfatas stimuliuoja kalcio jonų išsiskyrimą iš ER, kartu su kuriuo jis aktyvuoja baltymo kinazę C, tokiu būdu tarpininkaujant specifiniam ląstelės biologiniam atsakui į angiotenzino P. poveikį.

Jei dalyvauja aminopeptidaziai, angiotenzinas II paverčiamas į angiotenzino III heptapeptidą, kuriame yra angiotenzino II aktyvumas. Tačiau heptapeptido plazmos koncentracija 4 kartus mažiau nei koncentracijos oktapeptidas, ir todėl dauguma poveikio yra iš angiotenzino P. Daugiau skilimo angiotenzino II ir angiotenzino veiksmų III vyksta su konkrečių proteazių (angiotensinase) dalyvavimo rezultatas.

Angiotenzinas II stimuliuoja aldosterono gamybą ir sekreciją antinksčių žievės glomerulų zonos ląstelėmis, o tai savo ruožtu sukelia natrio jonų ir vandens uždelsimą, dėl ko kūno skysčio tūris yra atkurtas. Be to, angiotenzinas II, esantis kraujyje didelėmis koncentracijomis, turi stiprų vazokonstrikcinį poveikį ir taip padidina kraujospūdį.

3. Kraujo tūrio atstatymas
dehidratacijos metu

Viso skysčio kiekio sumažėjimas, pavyzdžiui, dėl kraujo netekimo, gausus vėmimas, viduriavimas sukelia renino išsiskyrimą. Tai taip pat padeda mažinti impulsus iš atria ir arterijų baroreceptorių dėl sumažėjusio intravaskulinio skysčio kiekio. Dėl to padidėja angiotenzino II, kuris yra stipriausias aldosterono sekrecijos stimuliatorius, gamyba. Aldosterono koncentracijos padidėjimas kraujyje sukelia natrio jonų susilaikymą, kuris yra signalas hipotalamino osmorezeptyviems pacientams ir sekrecijai iš priekinio hipofizio ADH nervų galūnių, stimuliuojant vandens absorbciją iš surinkimo kanalų. Angiotenzinas II, turintis stiprų vazokonstrikcinį poveikį, padidina kraujo spaudimą ir, be to, padidina troškulį. Vanduo, kuris geriamas iš geresnio kiekio, negu jis paprastai yra, išlieka organizme. Skysčių kiekio padidėjimas, taip pat padidėjęs kraujospūdis, pašalina stimulus, kurie sukėlė reninangiotenzino sistemos aktyvavimą, aldosterono sekreciją ir kraujo tūrio atstatymą (11-35 pav.).

4. Hiperaldosteronmas

Hiperaldosteronizmas - liga, kurią sukelia aldosterono hipersekrecija antinksčių. Apie 80% pacientų pirminio hiperaldosteronizmo priežastis (Cohno sindromas) yra antinksčių adenoma, kitais atvejais - ląstelių ląstelių difuzinė hipertrofija, gaminanti aldosteroną. Esant pirminiam hiperaldosteronizmui, aldosterono perteklius padidina natrio reabsorbciją inkstų kanalėlėse. Padidėjęs Na + koncentracija plazmoje yra stimulas ADH sekai ir vandens susilaikymui inkstuose. Be to, padidėja kalio, magnio ir protonų jonų išsiskyrimas. Dėl to išsivysto hipernatremija, ypač pasireiškianti hipertenzija, hiper-volemija ir edema, taip pat hipokalemija, dėl kurios atsiranda raumenų silpnumas, magnio trūkumas ir lengva metabolinė alkalozė.

Antrinis hiper aldosteronizmas yra daug dažniau nei pirminis ir gali būti siejamas su tam tikromis ligomis (pvz., Širdies nepakankamumu, lėta inkstų liga, taip pat renino išskiriančiu kraujagysliu su kraujagysliu su kraujavimu iš naviko). Pacientams, sergantiems antriniu hiperaldosteronizmu, pacientams stebimas padidėjęs renino ir angiotenzino II kiekis, o tai stimuliuoja antinksčių žievės susidarymą ir išsiskyrimą per didelio aldosterono kiekio. Klinikiniai simptomai yra mažiau ryškūs nei pirminėje aldosteronizėje. Vienalaikis aldosterono koncentracijos nustatymas ir renino aktyvumas plazmoje leidžia galutinai diferencijuoti pirminį (sumažėja renino aktyvumas plazmoje), o antrinis (padidėjęs renino aktyvumas plazmoje) - hiper aldosteronizmas.

B. Atrial Natriuretic Factor (PNP)

Tai peptidas, kuriame yra 28 aminorūgščių su vienu disulfido tiltu. PNP daugiausia sintetinamas prieširdžių kardiomiukais ir yra saugomas kaip preprohormonas, kurį sudaro 126 aminorūgščių liekanos.

Pav. 11-35. Kraujo tūrio atstatymo schema kraujo netekimo ir dehidratacijos metu. 1 - skysčių kiekio sumažėjimas ir kraujospūdžio sumažėjimas aktyvina reninangiotensinaldosterono sistemą; 2 - angiotenzinas II sukelia kraujagyslių susilpnėjimą, kuris yra nepaprastoji priemonė palaikyti kraujospūdį; 3 - aldosteronas stimuliuoja natrio susilaikymą, dėl kurio išsiskiria vazopresinas ir padidėja vandens reabsorbcija; 4 - angiotenzinas II taip pat sukelia troškulį, kuris prisideda prie kūno skysčių padidėjimo.

Pagrindinis veiksnys, reguliuojantis prieširdžių natriurezinio faktoriaus sekreciją, yra kraujo spaudimo padidėjimas. Kiti sekrecijos stimuliatoriai yra plazmos osmoso padidėjimas, širdies ritmo padidėjimas, padidėjęs katecholaminų ir gliukokortikoidų kiekis kraujyje.

Pagrindinės PNP ląstelės yra inkstai, periferinės arterijos. Inkstuose PNP stimuliuoja kraujagyslių arteriolių išsivystymą, padidina inkstų kraujotaką, padidina filtravimo greitį ir išskiria natrio jonus. Periferinėse arterijose PNP sumažina lygiųjų raumenų tonusą ir atitinkamai plečia arterioles (11-36 pav.). Taigi, bendras PNP poveikis yra Na + išskyrimas ir kraujospūdžio sumažėjimas.

PNP signalizavimo mechanizmas neapima G-baltymo aktyvacijos. PNP receptorius turi domeno struktūrą: ligandą rišančio domeno,

lokalizuota ekstraląstelinėje erdvėje, o vienas domenas perneša membraną ir turi guanilato ciklazės aktyvumą. Jei nėra PNP, jo receptorius yra fosforidintoje būsenoje ir yra neaktyvus. PNP susiejimas su receptoriumi sukelia konformacinius pokyčius ir padidina receptoriaus guanilato ciklazės aktyvumą. Dėl to GTP paverčiamas į ciklinį GMP (cGMP), kuris aktyvuoja baltymo kinazę G (žr. 5 skyrių).

PNP paprastai laikomas angiotenzino II fiziologiniu antagonistu, nes jo įtaka nėra kraujagyslių ir natrio susilaikymo skausmo susiaurėjimas, bet, atvirkščiai, kraujagyslių išsiplėtimas ir druskos išsiskyrimo per inkstus padidėjimas.

Antidiurezinis hormonas (vazopresinas)

Struktūra

Tai peptidas, sudarytas iš 9 aminorūgščių, kurio pusinės eliminacijos laikas yra 2-4 minutes.

Sintezė

Tai atliekama supraoptiniuose ir paraventrikuliuose hipotalamino branduoliuose. Iš čia iki sekrecijos taško (hipofizės galinės skilties) vazopresinas siunčiamas prohormoso forma, susidedančia iš dviejų dalių - tikrojo ADH ir neurofizino. Pervežimo metu vyksta perdirbimas - proAHD hidrolizė su brandžiu hormonu ir baltyminiu neurofizinu.

Sintezės ir sekrecijos reguliavimas

Sumažinti: etanolis, gliukokortikoidai.

Aktyvuoti:

  • osmoreceptorių stimuliavimas hipotalamyje ir kepenų portalinėje venoje dėl dehidratacijos, inkstų ar kepenų nepakankamumo osmosinio kraujo plazmos padidėjimo ir osmotiškai veikiančių medžiagų (gliukozės) kaupimosi;
  • širdies ir maliarinių sinusų baroreceptorių aktyvacija kraujyje sumažėja kraujyje (kraujo netekimas, dehidracija),
  • emocinis ir fizinis stresas
  • nikotinas, angiotenzinas II, interleukinas 6, morfinas, acetilcholinas,
Antidiurezinio hormono sekrecijos ir poveikio reguliavimas

Veikimo mechanizmas

Priklauso nuo receptorių:

1. Kalcio-fosfolipidinis mechanizmas, konjuguotas

  • su v1-arteriolių, kepenų, trombocitų lygiųjų raumenų receptoriai,
  • su v3-adenohypophysis receptoriai ir smegenų struktūros.

2. Adenilato ciklazės mechanizmas - su V2-inkstų kanalėlių receptoriai.

Tikslai ir poveikis

Inkstai

Padidina vandens reabsorbciją distalinių vamzdelių epitelio ląstelėse ir surinkimo kanalų, dėl "transportavimo baltymų", skirto vandeniui - akvatorijos, įdėti į membraną:

  • per adenilato ciklazės mechanizmą sukelia akvapopinino molekulių fosforilinimą (tik 2 tipas, tik AQP2), jų sąveiką su mikrotubulinių baltymų ir akkocoporinų įdėjimą į apikosinę membraną eksokitozei,
  • tuo pačiu mechanizmu skatina deaktyvuoti akvapurines.
Kraujagyslių sistema

Palaiko stabilų kraujo spaudimą, stimuliuodamas kraujagyslinį toną:

  • padidina odos kraujagyslių lygiųjų raumenų toną, skeleto raumenis ir miokardą (mažesniu mastu);
  • padidina mechanoreceptorių jautrumą miego sinusose iki kraujo spaudimo pokyčių,

Kiti efektai

Metaboliniai efektai

Per didelis vazopresino kiekis kraujyje:

  • išgyvenusiems galvijams kepenyse aktyvuoja glikogenolizę, dėl kurios gliukozė išsiskiria kraujyje,
  • maitinant gyvūnus kepenyse stimuliuoja glikolizę, o tai yra TAG ir cholesterolio sintezės pradžia,
  • sustiprina gliukagono sekreciją,
  • sumažina katecholaminų lipolitinį poveikį riebaliniame audinyje,
  • didina AKTH sekreciją ir todėl gliukokortikoidų sintezę.

Apskritai vazopresino poveikis organo hormoniniam ir metaboliniam būkle sumažėja iki hiperglikemijos ir lipidų kaupimosi.

Smegenys
  • dalyvauja atminties mechanizmuose ir streso elgsenos aspektuose;
  • V3-kortikotrofų receptoriai stimuliuoja AKTH ir prolaktino sekreciją,
  • padidina jautrumo skausmo slenkstį,
  • Vazopresino koncentracija ir vazopresino / oksitocino pusiausvyros sutrikimas padidėja depresijos, nerimo, šizofrenijos, autizmo ir asmenybės sutrikimų atvejais. Eksperimento metu vazopresinas sukelia agresyvų elgesį ir nerimą žiurkėms.
Kaulinis audinys

Jis palaiko struktūrų atnaujinimą ir kaulų mineralizaciją, didina osteoblastų ir osteoklastų aktyvumą.

Kraujagyslių sistema

Poveikis hemostazei, apskritai, padidina kraujo klampumą:

  • endotelyje sukelia von Willebrand faktoriaus, antihemofilinio globulino A (VIII kraujo krešėjimo faktoriaus) ir audinių plazminogeno aktyvatoriaus (t-PA) susidarymą;
  • kepenyse taip pat didina VIII krešėjimo faktoriaus sintezę,
  • padidina trombocitų agregaciją ir degranuliaciją.

Patologija

Hipofunkcija

Pasireiškęs cukriniu diabetu (diabetu beviltiška cukriniu diabetu), dažnumas sudaro apie 0,5% visų endokrininių ligų. Pasireiškia dideliu šlapimo kiekiu iki 8 l per parą, troškulys ir polidipsija, sausa oda ir gleivinės, mieguistumas, dirglumas.

Yra įvairių hipofunkcinių priežasčių:

1. Pirminis diabetinis insipidus - ADH trūkumas pažeidžiant hipotalaminio-hipofizio trakto sintezę ar pažeidimą (lūžiai, infekcijos, navikai);

2. Nefrogeninis cukrinis diabetas:

  • paveldimas - ADH recepto pažeidimas inkstų kanalėlėse,
  • įgyta - inkstų liga, kanalų sugadinimas ličio druskais psichozės pacientų gydymui.

3. Progestinas (nėštumo metu) - padidėjęs vazopresino arginino-aminopeptidazės placentos suskaidymas.

4. Funkcionalus - laikinas (vaikams iki vienerių metų) padidėja fosfodiesterazės aktyvumas inkstuose, todėl pažeidžiamas vazopresino poveikis.

Hiperfunkcija

Nepakankamos sekrecijos sindromas - formuojant hormoną bet kuriais navikais, su smegenų ligomis. Yra apsinuodijimo vandeniu ir skiedimo hiponatremijos pavojus.

Antidiurezinis hormonas

Antidiurezinis hormonas (ADH) arba vazopresinas yra peptidas, kurio molekulinė masė yra apie 1100 D, kurioje yra 9 aminorūgščių, sujungtų vienu disulfido tiltu.

Antidiurezinio hormono sintezė ir sekrecija. ADH sintezuojamas hipotalamino neuronuose kaip preprohormono pirmtakas, kuris patenka į Golgi aparatą ir virsta prohormonu. Kaip neurosekretorinių granulių dalis, prohormonas yra perkeltas į hipofizės (neurochipofizės) užpakalinės skilties nervų galus. Granulių transportavimo metu perdirbamas prohormonas, dėl kurio jis suskaidomas į subrendtą hormoną ir transporto baltymą - neurofiziną. Granulės, kurių sudėtyje yra brandaus antidiurezinio hormono ir neurofizino, laikomos galinės aksonų plėtiniuose hipofizės skiltyje, iš kurios jie yra išskiriami į kraują su atitinkama stimuliacija. Priemonė, sukelianti ADH sekreciją, yra natrio jonų koncentracijos padidėjimas ir ekstraląstelinio skysčio osmoso slėgio didėjimas. Su nepakankamu vandens suvartojimu, sunkiu prakaitu arba dideliu druskos kiekiu, osmolizmo svyravimams jautrios hipotalamino osmorozės receptoriai registruoja osmosinį kraujo spaudimą. Yra nervinių impulsų, kurie perduodami hipofizės galinei skiltyje ir sukelia ADH išsiskyrimą. ADH sekrecija taip pat atsiranda atsakant į prieširdžių baroreceptorių signalus. Tik 1% osmolizmo pokytis sukelia pastebimus ADH sekrecijos pokyčius.

Veiksmų mechanizmas. ADH atveju yra 2 receptorių tipai: V1 ir V2. V receptoriai2, tarpininkaujant pagrindiniam fiziologiniam hormono poveikiui, randamam ant surinkimo kanalėlių ir distalinių kanalų ląstelių basolateralinės membranos - svarbiausių ADH mielių ląstelių ląstelių, kurios yra palyginti nepralaidžios vandens molekulėms. Jei ADH nėra, šlapimas nekoncentruojamas ir gali būti išskiriamas su kiekiais, viršijančiais 20 litrų per dieną (norma yra 1,0-1,5 litro per dieną). ADH įrišimas į V2 stimuliuoja adenilato ciklazės sistemą ir aktyvina baltymo kinazę A. Savo ruožtu baltymų kinazė A fosforilina baltymus, kurie skatina membraninio baltymo geno ekspresiją, aquaporin-2. Aquaporin-2 juda į apytakos membraną surinkimo kanaluose ir į ją įdėta, formuojant vandens kanalus. Tai užtikrina selektyvų ląstelių membranos pralaidumą vandeniui, kuris laisvai išsklaidomas į inkstų kanalėlių ląsteles ir įeina į intersticinę erdvę. Kadangi tai sukelia vandens absorbciją iš inkstų kanalėlių ir išskiria nedidelį koncentruoto šlapimo kiekį (antidiurezą), hormonas vadinamas antidiureziniu hormonu.

Tipo receptoriai V1 lokalizuota MMC indų membranose. ADH sąveika su receptoriumi V1 veda į fosfolipazės C aktyvavimą, kuris hidrolizuoja fosfatidilinozitolio-4,5-bisfosfatą, kad sudarytų inozitolio trifosfatą ir diacylglicerolį. Inozitolio trifosfatas sukelia Ca 2+ išsiskyrimą iš ER. Hormono veikimo rezultatas per receptorius V1 yra kraujagyslių lygiųjų raumenų sluoksnio susitraukimas. Vaskoconstrikcinis ADH poveikis pasireiškia esant didelėms hormono koncentracijoms. Kadangi ADH yra panašus į receptorių V2 didesnis nei V receptorius1, kai fiziologinė hormono koncentracija daugiausia pasireiškia antidiureziniu poveikiu.

Aldosteronas

Aldosteronas yra labiausiai aktyvus mineralokortikosteroidas, sintezuojamas iš antinksčių žievės iš cholesterolio.

Sintezė ir sekrecijaAldosteroną glomerulų zonoje tiesiogiai stimuliuoja maža Na + koncentracija ir didelis K + kiekis kraujo plazmoje. Prostaglandinai, AKTH, taip pat veikia aldosterono sekreciją. Tačiau rennangiotenzino sistema turi didžiausią įtaką aldosterono sekrecijai. Aldosteronas neturi specifinių transportavimo baltymų, tačiau dėl silpnos sąveikos jis gali sudaryti kompleksų su albuminu. Hormonas labai greitai užfiksuotas kepenyse, kur jis virsta tetrahidroaldosterono 3-gliukuronidu ir išsiskiria su šlapimu.

Aldosterono veikimo mechanizmas. Tikslinėse ląstelėse hormonas sąveikauja su receptoriais, kurie gali būti lokalizuoti tiek branduolyje, tiek ląstelių citozėje. Gautas hormonų receptorių kompleksas sąveikauja su specifine DNR sritimi ir keičia specifinių genų transkripcijos greitį. Aldosterono rezultatas yra sintezės: a) Na + transporterio baltymų iš kanalėlių liumenų į inkstų kanalėlių epitelio ląstelę; b) Na +, K +, -ATP-ase, kuris pašalina natrio jonus iš inkstų kanalėlių ląstelės į ekstraląstelinę erdvę ir perneša kalio jonus iš netikslinės erdvės į inkstų kanalėlių ląstelę; c) kalio jonų transportavimas iš inkstų kanalėlių ląstelių į pirminį šlapimą; d) CTC mitochondrijų fermentai, ypač citrato sintazė, stimuliuoja ATP molekulių susidarymą, būtiną aktyviam jonų transportavimui. Bendras biologinis aldosterono sukeltų baltymų poveikis yra padidėjęs natrio jonų reabsorbcija nefroninėse kanalėlėse, dėl ko uždelsiamas NaCl kiekis organizme ir padidėja kalio išsiskyrimas.

124. Renino-angiotenzino-aldosterono sistema. Inkstų hipertenzijos, edemos, dehidratacijos biocheminiai mechanizmai.

Pagrindinis mechanizmas, reguliuojantis aldosterono sintezę ir sekreciją, yra renino-angiotenzino sistema.

Reninas - proteolitinis fermentas, pagamintas juxtaglomerulinių ląstelių, esančių palei galutinės dalies aferentinių (pritraukiančių) arteriolių, kurie yra įtraukti į inkstų glomerulus. Jukstaglomerulinės ląstelės yra ypač jautrios perfuzijos slėgio sumažėjimui inkstuose. Kraujospūdžio sumažėjimas (kraujavimas, skysčių netekimas, NaCl koncentracijos sumažėjimas) kartu su perfuzijos slėgio mažėjimu glomerulų susidarymo metu ir atitinkama stimuliuojanti renino išsiskyrimą. Renino substratas yra angiotenzinogenas. Angiotenzinogenas - α2-globulinas, kuriame yra daugiau kaip 400 aminorūgščių liekanų. Angiotenzinogeno susidarymas yra kepenyse, stimuliuojamas gliukokortikoidais ir estrogenais. Reninas hidrolizuoja peptidinį ryšį molekulėje angiotenzinogenas ir suskaido N-galinį dekapeptitą (angiotenzinas I), neturintis biologinio aktyvumo. Kai endotelio ląstelėse, plaučiuose ir kraujo plazmoje nustatomas karboksidipeptidilpeptidazės arba antiotensiną konvertuojančio fermento (AKF) poveikis, angiotenzinui I iš C-galo pašalinamos 2 aminorūgštys, o oktapeptidas yra suformuotas - angiotenzinas II. Angiotenzinas II, jungiantis prie specifinių receptorių, lokalizuotų ant viršutinės dalies antinksčių žievės glomerulų ląstelių ir MMC, sukelia intracelloje diacylglicerolio ir inozitolio trifosfato koncentraciją. Inozitolio trifosfatas stimuliuoja kalcio jonų išsiskyrimą iš ER, kartu su kuriuo jis aktyvuoja baltymo kinazę C, tokiu būdu tarpininkaujant specifiniam ląstelės biologiniam atsakui į angiotenzino II poveikį. Jei dalyvauja aminopeptidaziai, angiotenzinas II virsta angiotenzinas III - heptapeptidas, rodantis angiotenzino II aktyvumą. Tačiau heptapeptido plazmos koncentracija 4 kartus mažiau nei koncentracijos oktapeptidas, ir todėl dauguma poveikio yra iš angiotenzino P. Daugiau skilimo angiotenzino II ir angiotenzino veiksmų III vyksta su konkrečių proteazių (angiotensinase) dalyvavimo rezultatas. Angiotenzinas II stimuliuoja aldosterono gamybą ir sekreciją antinksčių žievės glomerulų zonos ląstelėmis, o tai savo ruožtu sukelia natrio jonų ir vandens uždelsimą, dėl ko kūno skysčio tūris yra atkurtas. Be to, angiotenzinas II, esantis kraujyje didelėmis koncentracijomis, turi stiprų vazokonstrikcinį poveikį ir taip padidina kraujospūdį.

Hiperaldosteronizmas - liga, kurią sukelia aldosterono hipersekrecija antinksčių. Apie 80% pacientų pirminio hiperaldosteronizmo priežastis (Cohno sindromas) yra antinksčių adenoma, kitais atvejais - ląstelių ląstelių difuzinė hipertrofija, gaminanti aldosteroną. Esant pirminiam hiperaldosteronizmui, aldosterono perteklius padidina natrio reabsorbciją inkstų kanalėlėse. Padidėjęs Na + koncentracija plazmoje yra stimulas ADH sekai ir vandens susilaikymui inkstuose. Be to, padidėja kalio, magnio ir protonų jonų išsiskyrimas. Dėl to išsivysto hipernatremija, ypač pasireiškianti hipertenzija, hiper-volemija ir edema, taip pat hipokalemija, dėl kurios atsiranda raumenų silpnumas, magnio trūkumas ir lengva metabolinė alkalozė.

Antrinis hiper aldosteronizmasjis yra daug paplitęs nei pirminis ir gali būti siejamas su tam tikromis sąlygomis (pvz., širdies nepakankamumu, lėta inkstų liga, taip pat kartu su naviko kraujotakos sutrikimu, slopinančiu reniną). Pacientams, sergantiems antriniu hiperaldosteronizmu, pacientams stebimas padidėjęs renino ir angiotenzino II kiekis, o tai stimuliuoja antinksčių žievės susidarymą ir išsiskyrimą per didelio aldosterono kiekio. Klinikiniai simptomai yra mažiau ryškūs nei pirminėje aldosteronizėje. Vienalaikis aldosterono koncentracijos nustatymas ir renino aktyvumas plazmoje leidžia galutinai diferencijuoti pirminį (sumažėja renino aktyvumas plazmoje), o antrinis (padidėjęs renino aktyvumas plazmoje) - hiper aldosteronizmas.

125. Hormonų vaidmuo reguliuojant kalcio ir fosfatų metabolizmą (parathormonas, kalcitoninas). Hipo ir hiperparatiroidizmo priežastys ir pasireiškimai.

Pagrindiniai Ca 2+ metabolizmo kraujyje reguliuotojai yra parathormonas, kalcitriolis ir kalcitoninas.

Parathormonas

Parathormonas (PTH) - tai vienpusis polipeptidas, susidedantis iš 84 aminorūgščių liekanų (apie 9,5 kD), kurio tikslas yra padidinti kalcio jonų koncentraciją ir sumažinti fosfato koncentraciją kraujo plazmoje.

PTH sintezė ir sekrecija.PTH sintezuojamas parathormonijos liaukose, pirmtakų - preprohormono forma, kurioje yra 115 aminorūgščių liekanų. Perėjimo į ER metu nuo preprohormono suskaidomas signalinis peptidas, kuriame yra 25 aminorūgščių liekanos. Gautas prohormonas transportuojamas į Golgi aparatą, kur pirmtakas paverčiamas subrendęs hormonu, kurį sudaro 84 aminorūgščių likučiai (PTH1-84) Parathormonas supakuojamas ir saugomas sekretorinėse granulėse (pūslelinėse). Nepažeistas parathormonas gali būti suskaidytas į trumpus peptidus: N-galinis, C-galinis ir vidurinis fragmentai. N-terminiai peptidai, kurių sudėtyje yra 34 aminorūgščių liekanos, turi pilną biologinį aktyvumą ir išsiskiria iš liaukų kartu su brandžiu parathormonu. Tai yra N-galinis peptidas, kuris yra atsakingas už prisijungimą prie tikslinių ląstelių receptorių. C-terminalo fragmento vaidmuo nėra tiksliai nustatytas. Hormono skilimo greitis mažėja esant žemai kalcio jonų koncentracijai ir padidėja, jei kalcio jonų koncentracija yra didelė. PTH sekreciją reguliuoja kalcio jonų kiekis plazmoje: hormonas išskiriamas reaguojant į kalcio koncentracijos kraujyje sumažėjimą.

Parathormono vaidmuo reguliuojant kalcio ir fosfato metabolizmą. Tiksliniai PTH organai yra kaulai ir inkstai. Inksto ir kaulinio audinio ląstelėse yra specifinių receptorių, kurie sąveikauja su parathormonu, dėl kurio atsiranda įvykių kaskados, todėl aktyvuojama adenilato ciklazė. Viduje ląstelės padidėja cAMP molekulių koncentracija, kurios veikia stimuliuodamas kalcio jonų mobilizavimą iš ląstelių sandėlių. Kalcio jonai aktyvina kinazes, kurios fosforilina specifinius baltymus, kurie sukelia specifinių genų transkripciją. Kaulų audinyje PTH receptoriai lokalizuojami osteoblastams ir osteocitams, tačiau jų nėra rasti osteoklastuose. Kai parathormonas riboja ląstelių receptorius, osteoblastai pradeda stipriai išskirti insulino tipo augimo faktorių 1 ir citokinus. Šios medžiagos stimuliuoja osteoklastų metabolinį aktyvumą. Ypač fermentų, tokių kaip šarminė fosfatazė ir kolagenazė, formavimasis, kuris veikia kaulų matricos komponentus, pagreitina jo skilimą, todėl Ca ​​2+ ir fosfatų mobilizavimas iš kaulų į ekstraląstelinę skystį. Inkstuose PTH stimuliuoja kalcio reabsorbciją distalinės vingiuotose kanalėlėse ir taip sumažina kalcio išsiskyrimą šlapime, sumažina fosfatų reabsorbciją. Be to, parathormonas sukelia kalcitriolio sintezę (1,25 (OH)2D3), kuris padidina kalcio absorbciją žarnyne. Taigi paratiroidinis hormonas atkuria normalią kalcio jonų kiekį ekstraląsteliniame skystyje tiek tiesioginiu būdu veikiant kaulams ir inkstams, tiek netiesiogiai (stimuliuojant kalcitriolio sintezę) žarnyno gleivinėje, tuo pačiu padidinant Ca 2+ absorbcijos efektyvumą žarnyne. Sumažindamas fosfato reabsorbciją iš inkstų, parathormonas padeda sumažinti fosfato koncentraciją ekstraląsteliniame skystyje.

Calcitonin - polipeptidas, susidedantis iš 32 aminorūgščių liekanų su viena disulfido jungtimi. Hormoną išskiria skydliaukės liaukos parafolikulinės K-ląstelės arba parathormonų liaukų C-ląstelės, kurios yra didelės molekulinės masės buvusios pirmtakas. Kalcitonino sekrecija didėja didėjant Ca 2+ koncentracijai ir mažėja, kai sumažėja Ca 2+ koncentracija kraujyje. Kalcitoninas yra parathormono antagonistas. Jis slopina Ca 2+ išsiskyrimą iš kaulų, mažindamas osteoklastų aktyvumą. Be to, kalcitoninas slopina kanalų reabsorbciją kalcio jonų inkstuose, todėl stimuliuoja jų išsiskyrimą inkstais šlapime. Kalcitonino sekrecijos greitis moterims labai priklauso nuo estrogeno lygio. Jei trūksta estrogeno, sumažėja kalcitonino sekrecija. Tai sukelia kalcio mobilizavimą iš kaulų audinio, o tai skatina osteoporozę.

Hiperparatiroidizmas.Esant pirminiam hiperparatiroidizmui, pažeidžiamas parathormono sekrecijos slopinimo mechanizmas, reaguojant į hiperkalcemiją. Ši liga serga 1: 1000 dažniu. Priežastys gali būti parathormono navikas (80%) arba difuzinė liaukų hiperplazija, kartais parathormonatas (mažiau kaip 2%). Pernelyg sekrecijos PTH veda prie to, kad kalcio ir fosfato kaulų stiprinimo reabsorbciją kalcio ir fosfato ekskrecijos inkstų panaudojimo padidėjimas. Dėl šios priežasties atsiranda hiperkalcemija, dėl kurios gali sumažėti nervų ir raumens sužadinimo ir raumenų hipotenzija. Pacientai atsiranda bendro raumenų silpnumas, nuovargis ir skausmas tam tikrose raumenų grupėse, padidėja stuburo, šlaunikaulio ir dilbio kaulų lūžių rizika. Fosfato ir kalcio jonų koncentracijos padidėjimas inkstų kanalėlėse gali sukelti inkstų akmenų susidarymą ir sukelia hiperfosfaturiją bei hipofosfatemiją.. Antrinis hiperparatiroidizmaspasireiškia lėtiniu inkstų nepakankamumu ir vitamino D trūkumu3 ir kartu yra hipokalcemija, susijusi daugiausia su sutrikusia kalcio absorbcija žarnyne dėl slopinimo kalcitriolio susidarymo paveiktuose inkstuose. Šiuo atveju padidėja parathormono sekrecija. Tačiau padidėjęs parathormono lygis negali normalizuoti kalcio jonų koncentracijos kraujo plazmoje dėl kalcitriolio sintezės sutrikimo ir kalcio absorbcijos žarnyne sumažėjimo. Kartu su hipokalcemija dažnai stebima hipofostematika. Pacientai susiduria su skeleto pažeidimu (osteoporozė) dėl padidėjusio kalcio mobilizavimo iš kaulų audinio. Kai kuriais atvejais (kai yra parathormistų liaukų adenoma ar hiperplazija) autonominė parathormono hipersekrecija kompensuoja hipokalcemiją ir sukelia hiperkalcemiją (tretinis hiperparatiroidizmas)

Hipoparatiroidizmas.Pagrindinis hipoparatiroidizmo simptomas dėl parathormonų nepakankamumo yra hipokalcemija. Kalcio jonų koncentracijos kraujyje sumažėjimas gali sukelti neurologinius, oftalmologinius ir širdies bei kraujagyslių sutrikimus, taip pat sugadinti jungiamąjį audinį. Pacientams, sergantiems hipoparati-reozija, pastebima neuromuskulinio laidumo padidėjimas, toninių konvulsijų išpuoliai, kvėpavimo raumenų ir diafragmos traukuliai bei laringospasmas.

126. Kalcitriolio struktūra, biosintezė ir veikimo mechanizmas. Rachito priežastys ir pasireiškimas

Calcitriol

Kaip ir kiti steroidiniai hormonai, kalcitriolis sintezuojamas iš cholesterolio. Hormono veikla siekiama didinti kalcio koncentraciją kraujo plazmoje.

Kalcitriolio struktūra ir sintezė.7-dehidrocholesterolio odoje (provitaminui D3) virsta tiesiogine prekursoriumi kalcitriolio - cholecalciferolio (vitamino D3) Šios nefermentinės reakcijos metu UV spinduliuotei suskaidžius cholesterolio molekulės ryšį tarp devinto ir dešimto anglies atomų, atveriamas žiedas B ir susidaro cholecalciferolis. Taip žmogaus kūne formuojama didelė vitamino D dalis.3, tačiau mažas kiekis jo gaunamas iš maisto produktų ir absorbuojamas plonojoje žarnoje kartu su kitais riebaluose tirpiais vitaminais. Epidermyje cholecalciferolis prisijungia prie specifinio vitamino D jungiančio baltymo (transkalciferino), patenka į kraują ir perkeltas į kepenis, kur hidroksilinimas vyksta 25-ojoje anglies atomo, kad susidarytų kalcidioolis [25-hidroksicholekalciferolis, 25 (OH) D3] Komplekse su vitaminu D jungiančiu baltymu kalcidilas pernešamas į inkstus ir hidroksilinamas pirmuoju anglies atomu, kad susidarytų kalcitriolis [1,25 (OH)2D3] Tai yra 1,25 (OH)2D3 yra aktyvi vitamino D forma3. Inkstuose pasireiškiantis hidroksilinimas yra greičio mažinimo stadija. Šią reakciją katalizuoja mitochondrijų fermentas l-hidroksilazė. Parathormonas sukelia la-hidroksilazę, taip stimuliuodamas 1,25 (OH)2D3. Žemas fosfatų ir Ca 2+ jonų kiekis kraujyje taip pat pagreitina kalcitriolio sintezę, o kalcio jonai veikia netiesiogiai per parathormoną. Su hiperkalcemija, 1α-hidroksilazės aktyvumas mažėja, bet 24α-hidroksilazės aktyvumas didėja. Tokiu atveju metabolitas 24,25 (OH) gaminamas2D3, kuri, galbūt, turi biologinį aktyvumą, tačiau jo vaidmuo dar nebuvo galutinai išaiškintas.

Kalcitriolio veikimo mechanizmas Kalcitriolis turi įtakos plonosiose žarnose, inkstuose ir kauluose. Kaip ir kiti steroidiniai hormonai, kalcitriolis prisijungia prie tikslinės ląstelės intracellular receptoriaus. Sudarytas hormonų receptorių kompleksas, kuris sąveikauja su chromatinu ir skatina struktūrinių genų transkripciją, todėl sintezuojami kalcitriolio veikimą tarpininkaujantys baltymai. Pavyzdžiui, žarnyno ląstelių klacitriolis indukuoja Ca sintezę 2+ -perenosyaschih baltymus, kurie suteikia absorbciją kalcio ir fosfato žarnyno spindžio į žarnyno epitelio ląstelių, ir toliau gabenti kraujo ląstelių, pagal kurią yra išlaikomos kalcio jonų koncentracija ekstraląstelinio skysčio ne būtinas organinės kaulų audinio matricos mineralizavimui. Inkstuose kalcitriolis stimuliuoja kalcio ir fosfato jonų reabsorbciją. Su kalcitriolio trūkumo sutrinka amorfinės kalcio fosfato ir hidroksiapatito kristalais išsidėstymą organiniame matricos kaulų, kuris veda į rachito ir kaulų suminkštėjimo vystymosi. Taip pat nustatyta, kad esant mažoms kalcio jonų koncentracijoms, kalcitriolis skatina kalcio mobilizaciją iš kaulinio audinio.

Riketas - vaikų liga, susijusi su nepakankama kaulinio audinio mineralizacija. Kaulų mineralizacijos sutrikimas yra kalcio trūkumo pasekmė. Riketo atsiradimą gali lemti šios priežastys: vitamino D trūkumas3 dietoje yra vitamino D absorbcijos pažeidimas3 plonojoje žarnoje, sintezė pirmtakų kaltsitriGola sumažėti dėl nepakankamo saulės spindulių poveikio, yra defektų 1α-hidroksilazė, kalcitriolio receptorių trūkumas tikslinių ląstelių. Visa tai sukelia į žarnyno absorbcijos kalcio sumažėjimą ir sumažina jo koncentraciją kraujyje, stimuliaciją PTH sekrecijos, taigi ir mobilizuoti kalcio iš kaulų. Kai rachitas paveikia kaukolės kaulus; krūtinė kartu su krūtinkaulio eina; vamzdiniai kaulai ir rankų bei pėdų sąnariai yra deformuoti; skrandis padidėja ir išsikiša; variklių vystymas yra atidėtas. Pagrindiniai būdai išvengti rachito - tinkama mityba ir pakankamas insoliacija.

127. Kortikosteroidų struktūra ir sekrecija. Katabolizmo pokyčiai su hipo ir hiperkortizija.

Antinksčių korteksto hormonai (kortikosteroidai).Antinksčių žievėje sintezuojami daugiau nei 40 skirtingų steroidų, kurių struktūra ir biologinis aktyvumas skiriasi. Biologiškai aktyvūs kortikosteroidai yra suskirstyti į 3 pagrindines klases, priklausomai nuo jų vyraujančio poveikio.

Gliukokortikoidai,Su21-Steroidai vaidina svarbų vaidmenį prisitaikant prie streso. Jie turi įvairių padarinių, tačiau svarbiausia yra gliukoneogenezės stimuliacija. Pagrindinis žmogaus gliukokortikoidas yra kortizolis.

Mineralokortikoidas,Su21-Steroidai turi išlaikyti Na + ir K + lygį. Labiausiai aktyvus hormonas šioje klasėje yra aldosteronas.

Androgenai - Su19-steroidai. Antinksčių žievėje susidaro androgenų prekursoriai, iš kurių aktyviausia yra dehidroepiandrosteronas (DEA) ir silpnesnis androstenedionas. Labiausiai stiprus antinksčių androgeno testosteronas yra nedideliais kiekiais sintetinamas antinksčiuose. Šie steroidai yra paverčiami aktyvesniais androgenais už antinksčių. Mažais kiekiais esantis testosteronas gali virsti į antinksčių liaukas į estradiolį. Tačiau paprastai šių hormonų gamyba iš antinksčių neturi reikšmingo vaidmens.

Biosintezė ir kortikosteroidų metabolizmas. Bendras kortikosteroidų pirmtakas yra cholesterolis. Mitochondrijoje cholesterolis paverčiamas į pregnenoloną dalyvaujant hidroksilazei, priklausomai nuo citochromo P grupės450. Citochromas p450, skilimas šoninės grandinės, lokalizuotos į vidinę mitochondrijų membraną. Cholesterolio šoninės grandinės skilimas apima 2 hidroksilinimo reakcijas: vienas - C atomas22, kita - on20. Vėliau suskaidžius šešių anglies fragmentą susidaro C21-steroidas - pregnenolonas. Tolesnis pregnenolono transformavimas atsiranda veikiant įvairiems hidroksilaziams, dalyvaujant molekuliniam deguoniui ir NADPH, taip pat dehidrogenazėms, izomerazėms ir liazoms. Šie fermentai turi skirtingus intra-ir tarpelementinius lkkalizatsiya. Antinksčių žievėje yra 3 ląstelių tipai, kurie sudaro 3 sluoksnius arba zonas: glomerulų, ryšulių ir tinklelių. Koks konkretus steroidas bus galutinis produktas, priklausys nuo enzimų komplekto ląstelėje ir hidroksilinimo reakcijų seka. Pavyzdžiui, fermentai, reikalingi aldosterono sintezei, yra tik glomerulų zonos ląstelėse, o gliukokortikoidų ir androgenų sintezės fermentai yra lokalizuoti ryšulinėse ir retikulinėse zonose.

Kortizolio biosintezės kelias.Kortizolio sintezuojama iš cholesterolio, kuris daugiausia gaunamas iš kraujo MTL sudėtyje arba sintezuojamas iš acetil-CoA ląstelių. Didelė dalis cholesterolio esterių kaupiasi ląstelių citozėje lipidų lašeliuose. Atsižvelgiant į AKTH poveikį, tam tikra esterazė yra aktyvuota, o laisvas cholesterolis yra transportuojamas į mitochondrijas.

Kortizolio sintezė prasideda nuo pregnenolono perskaičiavimo į progesteroną. Ši reakcija vyksta į antinksčių žievės spindulių zonos ląstelių citozolą, kur pregnenolonas yra transportuojamas iš mitochondrijų. Ši reakcija katalizuojama 3-β-hidroksistroido dehidrogenaze. ER membranose, dalyvaujant 17-α-hidroksilazei, progesterono hidroksilinimas vyksta C17 su 17-hidroksiprogesterono susidarymu. Tas pats fermentas katalizuoja pregnenolono konversiją į 17-hidroksiprennoloną, iš kurio, dalyvaujant 17,20-lyazei, dviejų anglies šoninės grandinės gali būti atskiriamos iki C formos19-steroidas - dehidroepiandrosteronas. 17-hidroksiprogesteronas yra kortizolio pirmtakas, ir dehidroepiandrosteronas yra anandrogenų pirmtakas. Be to, 17-OH-progesteronas hidroksilinamas 21-hidroksilaze (P450-C21), lokalizuotas ER membranoje ir virsta 11-deoksikortizoliu, kuris perduodamas į mitochondrijų vidinę membraną, kur jis hidroksilinamas dalyvaujant citochromui P450-c11 su kortizolio susidarymu. Kortizolio sintezės ir sekrecijos greitis stimuliuojamas reaguojant į stresą, traumą, infekciją, gliukozės koncentracijos kraujyje sumažėjimą. Kortizolio koncentracijos padidėjimas slopina kortikolibirino ir AKTH sintezę, naudojant neigiamą grįžtamojo ryšio mechanizmą.

Sintetiniai mineraliniai kortikosteroidaiglomerulų zonos ląstelėse antinksčių žievė taip pat prasideda cholesterolio perskaičiavimu į pregnenoloną, o paskui į progesteroną. Progesteronas yra hidroksilintas C pradžioje21 su 11-deoksikortikostono susidarymu. Toliau pateikiamas hidroksilinimas C temperatūroje11, kuris veda prie kortikosterono susidarymo, kuris turi silpną gliukokortikoidų ir mineralokortikoidų aktyvumą. Glomerulinės zonos ląstelėse nėra 17-α-hidroksilazės, tačiau yra mitochondrijų 18-hidroksilazės, kurios dalyvaujant kortikosteronui yra hidroksilintas ir po to dehidratuojamas, kad susidarytų aldehido grupė C18. Pagrindinis aldosterono sintezės stimulas yra angiotenzinas II.

Kortikosteroidų transportavimas.Kortizolis kraujo plazmoje derinamas su α-globulino transkortiniu ir nedideliu kiekiu laisvos formos. Transkortino sintezė vyksta kepenyse ir stimuliuoja estrogenas. T1/2 Kortizolis yra 1,5-2 valandos. Nesusijęs arba nemokamas kortizolis sudaro apie 8% visos plazmos hormono ir yra biologiškai aktyvi frakcija. Aldosteronas neturi specifinio transportavimo baltymo, bet sudaro silpnus albino jungtis.

Antinksčių hormonų katabolizmaspirmiausia vyksta kepenyse. Čia vyksta hidroksilinimo, oksidacijos ir hormonų mažinimo reakcijos. Kortikosteroidų (išskyrus kortikosteroną ir aldosteroną) katabolizmo produktai išsiskiria su šlapimu iš 17 ketosteroidų, atsiradusių dėl šoninės grandinės skilimo. Šie metabolizmo produktai išskiriami daugiausia konjugatų su gliukurono ir sieros rūgštimis forma. 17-hidroksi ir 17-ketosteroidai taip pat susidaro per lytinius hormonus, kurie yra C17hidroksi arba keto grupes. Vyrams kortikosteroidų sąskaita susidaro 2/3 ketosteroidų ir 1/3 testosterono sąskaita (tik 12-17 mg per parą). Moterims 17-ketosteroidai susidaro daugiausia dėl kortikosteroidų (7-12 mg per parą). 17-ketosteroidų nustatymas šlapime leidžia apskaičiuoti tiek antinksčių žievės išskiriamų gliukokortikoidų skaičių, tiek antinksčių funkciją.

Kortikosteroidų biologinės funkcijos jie turi daug įtakos medžiagų apykaitos procesams ir detaliai aptariami atitinkamuose skyriuose. Svarbiausias veiksnys kortikosteroidų veikimo mechanizme yra jų sąveika su specifiniais receptoriumi, esančiais ląstelės citozėje arba branduolyje. Kortikosteroidinių hormonų įtakos ląstelių procesų reguliavimas pasireiškia baltymų, dažniausiai pagrindinių metabolizmo fermentų, kiekio pokyčiu, reguliuojant genų transkripciją tikslinėse ląstelėse.

Gliukokortikoidų įtaka tarpiniam metabolizmui susijęs su jų sugebėjimu koordinuoti poveikį skirtingiems audiniams ir skirtingiems procesams, tiek anaboliniams, tiek kataboliniams. Kortizolas stimuliuoja gliukozės susidarymą kepenyse, didina gliukoneogenezę ir tuo pačiu metu padidina aminorūgščių išsiskyrimo greitį - gliukoneogenezės substratus iš periferinių audinių. Kepenyse, ji skatina kortizolio katabolizmo fermentų, parinktais iš amino rūgščių (alanino, triptikas-fanpirrolazy ir tirozino ir raktų fermento gliukoneogenezės - fosfo-enolpiruvatkarboksikinazy) sintezę. Be to, kortizolis stimuliuoja glikogeno sintezę kepenyse ir slopina gliukozės įsisavinimą periferiniais audiniais. Šis kortizolio poveikis pasireiškia dažniausiai pasninku ir insulino trūkumu. Sveikiems žmonėms šis kortizolio poveikis yra subalansuotas insulinu. Per dideli kortizolio kiekiai stimuliuoja lipolizę galūnėse ir lipogenezę kitose kūno dalyse (veido ir liemens). Be to, gliukokortikoidai sustiprina lipotoksinį katecholaminų ir augimo hormono poveikį. Gliukokortikoidų poveikis baltymų ir nukleorūgščių metabolizmui pasireiškia dviem būdais: kepenyse kortizolis daugiausia turi anabolinį poveikį (stimuliuoja baltymų ir nukleino rūgščių sintezę). Ritiniuose, limfinėse ir riebaluose, odoje ir kauluose kortizolis slopina baltymų, RNR ir DNR sintezę ir stimuliuoja RNR ir baltymų skilimą. Esant didelėms koncentracijoms, gliukokortikoidai slopina imunines reakcijas, sukelia limfocitų mirtį ir limfinio audinio invaziją; slopina uždegiminį atsaką, mažindamas cirkuliuojančių leukocitų skaičių, taip pat sukelia lipokortinų, kurie slopina fosfolipazę A2, taip sumažinant uždegiminių tarpininkų sintezę - prostaglandinus ir leukotrienus. Didelė gliukokortikoidų koncentracija sukelia fibroblastų augimo ir pasiskirstymo slopinimą, taip pat kolageno ir fibronektino sintezę. Gliukokortikoidų padidėjusiam ekspresijai, būdinga odos retinimas, blogas žaizdų gijimas, raumenų silpnumas ir raumenų atrofija. Gliukokortikoidai yra susiję su fiziologiniu atsaku į stresą, susijusią su trauma, infekcija ar operacija. Šiame atsakyme daugiausia dalyvauja katecholaminai, tačiau daugeliu atvejų gliukokortikoidų dalyvavimas yra būtinas jų didžiausią aktyvumą apibūdinti.

Mineralokortikoidasstimuliuokite Na + reabsorbciją distalinės apytakos vamzdeliuose ir inkstų kanalėlių surinkimą. Be to, jie prisideda prie K +, NH sekrecijos4 + inkstuose ir kituose epitelio audiniuose: prakaito liaukos, žarnyno gleivinės ir seilių liaukos. Žmonėms aldosteronas yra aktyviausias mineralokortikoidas.

Apykaitos pokyčiai antinksčių ir periferinių funkcijų srityje.Antinksčių žievės ligos gali pasireikšti hormonų hipo ir hiperprodukcijos simptomais. Dauguma antinksčių nepakankamumo klinikinių požymių atsiranda dėl gliukokortikoidų ir mineralokortikoidų trūkumo.

Ūminis antinksčių nepakankamumas kelia didelę grėsmę gyvybei, nes kartu su visų medžiagų apykaitos ir prisitaikymo procesų dekompensacija. Tai pasireiškia kraujagyslių žlugimu, sunkiu silpnumu, sąmonės praradimu. Ši sąlyga atsiranda dėl metabolinių sutrikimų elektrolitų, kuris veda į praradimą jonų Na + ir Cl - šlapime, dehidratacija dėl nuostolių ekstraląstelinio skysčio, sustiprinti lygio K serumo + ekstraląstelinėje skysčio ir ląstelių, kurios gali sukelti sutrikusios miokardo susitraukimo jėgą. Angliavandenių metabolizmo pasikeitimas pasireiškia cukraus kiekio kraujyje sumažėjimu, glikogeno atsargų sumažėjimu kepenyse ir skeleto raumenyse. funkcijos antinksčių žievės Ūmus trūkumas gali būti dėl dekompensacijos lėtinių ligų, o taip pat sukurti pacientams, gydytiems ilgalaikius gliukokortikoidų narkotikų apie ne endokrininės ligos, pavyzdžiui, infekcinių ir alerginių ligų. Dėl ilgalaikio gliukokortikoidų vartojimo, slopinama hipotalaminės-hipofizės-antinksčių sistemos funkcija ir vystosi antinksčių žievės ląstelių atrofija. Staigus hormoninių vaistų panaikinimas gali būti susijęs su ūminiu antinksčių nepakankamumu (vadinamu "atšaukimo" sindromu).

Pirminis antinksčių nepakankamumas (Addisono liga)atsiranda dėl antrinių žarnų pažeidimo dėl tuberkuliozinio ar autoimuninio proceso. Pagrindinės klinikinės apraiškos pasireiškė svorio netekimas, bendras silpnumas, apetito praradimas, pykinimas, vėmimas, kraujospūdžio sumažėjimas ir odos hiperpigmentacija, būdinga pirminio antinksčių nepakankamumui ("bronzos liga"). Hiperpigmentacijos priežastis yra PTHK, AKTH ir melanocitą stimuliuojančio hormono pirmtako, gamybos padidėjimas.

Antrinis antinksčių nepakankamumasgali atsirasti dėl AKTH trūkumo, o tai, savo ruožtu, gali būti dėl naviko ar infekcinio hipofizio pažeidimo. Antrinis antinksčių nepakankamumas, priešingai nei Adisono liga, nėra hiperpigmentacijos.

Su įgimta antinksčių hiperplazijasutriko kortizolio sintezė. 95% atvejų ši patologija atskleidžia 21-hidroksilazės (dažniau 11-hidroksilazės) trūkumą. Sumažėjusi kortizolio gamyba lydima AKTH sekrecijos padidėjimo, kortikosteroidų sintezės tarpinių produktų, visų pirma, ir šalutinių šalutinių produktų, kaupimosi.

Pernelyg dideli androgenai sukelia padidėjusį kūno aukštį, ankstyvą brendimą berniukuose ir vyrų lytinių požymių vystymąsi merginose (adrenogenitalinis sindromas).

Esant dalinei 21-hidroksilazės nesėkmei moterims, menstruacijų ciklas gali būti sulaužytas.

Gliukokortikoidų hiperprodukcija (hiperkortizolizmas) Gali būti dėl padidinti ACTH lygį navikų hipofizės (Kušingo liga) ir navikų kitų ląstelių (bronchų, užkrūčio liaukos, kasa), gaminančių kortikotropinpodobnye medžiagų ar pernelyg sintezę kortizolio metu hormonų sukeliamas aktyvių auglių antinksčių žievės (Kušingo sindromas).

Kai hiperkortizmas pastebėta hiperglikemija ir sumažinta gliukozės tolerancijos dėl to, kad gliukoneogenezės stimuliacijos ( "steroidas cukriniu"), stiprinimas baltymų katabolizmo, mažėja raumenų, odos retinimo, osteoporozė, involiucijos limfoidinio audinio. Būdingas savitas riebalų pasiskirstymas ("mėnulio veidas", išsikišęs pilvas). Hipernatremiją, hipertenzija, hipokalemija sukelia kai kortizolio mineralokortikoidų veikla, kuri pasireiškia jo izbytke.ttDlya nustatyti pirminę priežastį Cushing, be to, nustatymo ACTH kraujo plazmoje, naudojimo testai su didelėmis dozėmis sintetinio gliukokortikoido deksametazono (struktūrinė kortizolio analoginis). Deksametazonas slopina AKTH sekreciją neigiamu grįžtamojo ryšio mechanizmu. Dėl Itenko-Kušingo ligos būdingas kortizolio koncentracijos sumažėjimas po deksametazono vartojimo daugiau kaip 50%. Atsakas į deksametazono vartojimo stoką gali rodyti antinksčių naviko buvimą ar AKTH anhidrofiziologinę sekreciją.

128. Hormonų sekrecijos sintezės reguliavimas remiantis grįžtamuoju ryšiu.

Palaiko hormonų lygį organizme neigiamas grįžtamojo ryšio mechanizmaskomunikacija. Neigiamo grįžimo mechanizmo metabolitų koncentracija tikslinėse ląstelėse slopina hormonų sintezę, veikiančią arba endokrinines liaukas, arba hipotalamus. Tropinių hormonų sintezė ir sekrecija slopinama periferinių periferinių liaukų hormonais. Tokie grįžtamojo ryšio kilpos veikia antinksčių hormonų, skydliaukės ir lytinių liaukų reguliavimo sistemas.

Sistemos reguliavimo sistemos santykis. 1 - hormonų sintezę ir sekreciją skatina išoriniai ir vidiniai signalai; 2 - signalai iš neuronų patenka į hipotalamus, kur jie stimuliuoja hormonų išsiskyrimo sintezę ir sekreciją; 3 - išlaisvinantys hormonai stimuliuoja (išlaisvina) arba slopina (statinus) sintezę ir trigubo hipofizės hormonų sekreciją; 4 - trigubi hormonai stimuliuoja periferinių endokrininių liaukų hormonų sintezę ir sekreciją; 5 - endokrininės liaukos hormonai patenka į kraują ir sąveikauja su tikslinėmis ląstelėmis; 6 - metabolitų koncentracija tikslinėse ląstelėse dėl neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmo slopina endokrininių liaukų ir hipotalamino hormonų sintezę; 7 - trigubo hormono sintezė ir sekrecija slopinama endokrininių liaukų hormonais; ⊕ - hormonų sintezės ir sekrecijos stimuliavimas; ⊝ - hormonų sintezės ir sekrecijos slopinimas (neigiamas grįžtamasis ryšys).

129. Lytiniai hormonai: ląstelių liaukų, gimdos ir pieno liaukų metabolizmo ir funkcijos struktūra, poveikis.

Lytinių hormonų - steroidinio pobūdžio hormonai, kurių metu žmonėms ir gyvūnams nustatomas seksualinis diferencijavimas embrioniniame laikotarpyje, antrinių lytinių požymių pobūdis, reprodukcinės sistemos funkcinis aktyvumas ir specifinių elgesio reakcijų formavimas. Jie veikia daugelį tarpinio metabolizmo, vandens ir druskų metabolizmo procesų, taip pat kūno prisitaikymo sistemų būklę. Sekso hormonai apima ir androgenus, estrogenus ir progestinus.

Androgenai - vyriški lytiniai hormonai, androstano dariniai, daugiausia sintetinami sėklidėse; antinksčių žievėje ir kiaušidėse susidaro tam tikras kiekis androgenų. Labiausiai aktyvus androgeno testosteronas savo cheminėje struktūroje yra steroidas. Androgeno biosintezė yra serijinė fermentinė cholesterolio perėjimas. Pagrindinis androgenų sekrecijos fiziologinis reguliatorius yra liuteinizuojantis hormonas, kuris sąveikauja su specifiniais cytoreceptoriais. Androgenai su keto grupe (CO grupės) C17 grupėje yra sujungti į 17-ketosteroidų grupę. Kepenose ortozė yra konjuguota su sieros ar gliukurono rūgštimis, susidarančių su šlapimu išsiskiriančiais konjugatais (susietais junginiais). Kraujyje jie yra kompleksų formos su lipoproteinu, iš dalies laisvųjų gliukuronidų arba sulfatų pavidalu. Testosteronas gaminamas iš tvarsčių, kiaušidžių ir antinksčių. Sėklidėse jo gamina daugiausia Leydig ląstelės, o kiaušidėse - kiaušidžių folikulų teka ląstelės, taip pat žievės intersticinis audinys. Suaugęs vyras gamina 4-7 mg testerio dozę per parą, su antinksčių liaukos - maždaug 0,5 mg. Suaugusio moters kiaušidės ir antinksčiai gamina maždaug 0,5 mg testosterono per dieną. Didžioji dalis kraujyje cirkuliuojančio testosterono yra komplekso su konkrečiu transporto baltymu - testosterono estradiolio surišančiu globulinu (TESG) forma. Testosteronas, susijęs su TESG, nėra jautrus medžiagų apykaitos transformacijoms. Testosterono susiejimas su TESG yra vienas iš faktorių, lemiančių jo metabolinio klirenso greitį. Testosterono metabolinės transformacijos atliekamos kepenyse, inkstuose, žarnose, plaučiuose, odoje ir kituose organuose. Ypatinga jo metabolizmo vieta priklauso transformuojant tikslinius audinius. Testosterono metabolinė konversija tikslinių audiniuose būdinga 5a-reduktazės reakcija, dėl kurios susidaro 5a-dihidrotestosteronas. Šis procesas yra būtinas testosterono biologinio poveikio žingsnis, nes tai yra 5a-dihidroforma, kuri jungiasi prie tikslinių audinių receptorių, 5a-dihidrotestosteronas turi didesnį androgeninį aktyvumą nei testosteronas, todėl kai kurie tyrėjai mano, kad testosteronas yra prohormonas. Testosterono biologinis poveikis yra labiausiai specifiškas tiriamuose audiniuose, kur vyksta jo selektyvus kaupimasis. Testosterono receptoriai yra aptinkami sėklidžių kanalėlių, epididimijos, prostatos liaukų, sėklinių pūslelių, hipotalamino, gimdos, kiaušidžių folikulų ląstelėse tam tikruose jų vystymosi stadijose. Antiandrogeninė testosterono parodyta gimdoje, kai jis dekretiruemy sėklidžių vaisiaus suteikia seksualinį diferenciaciją pagumburio, taip pat vidaus ir išorės lytinių organų vyrų tipo išsidėstymą. Pubertiškumo metu, veikiant testosteronui, atsiranda lytinių organų susidarymas ir antrinių lytinių požymių vystymasis. Reprodukciniu laikotarpiu testosteronas stimuliuoja tam tikrus spermatogenezės etapus ir palaiko seksualinę veiklą. Moterų organizme testosteronas turi specifinį poveikį biosintezei gimdos ląstelėse ir taip pat veikia kiaušidžių folikulų vystymąsi. Testosteronas pasižymi ryškiu anaboliniu poveikiu, susijusiu su baltymų sintezės stimuliacija, kuri pasireiškia formuojant fenotipą. Jo hipogonadizmo sekrecijos sumažėjimas vyrų kūne daro įtaką išorinių lytinių organų formavimui, antrinių lytinių požymių vystymuisi ir spermatogenezei. Klinikinius hipogonadizmo simptomus daugiausia lemia testosterono gamybos nepakankamumas ir šio sutrikimo ontogenezės stadija. Moterims, testosteronas sekrecijos padidėjo antinksčiai (antinksčių sindromas, virilizing antinksčių navikai) arba kiaušidės (virilizing kiaušidžių navikų, kiaušidžių sclerocystic) veda prie sutrikimų generatyvinių kiaušidžių funkcijai, taip pat virilization.

Estrogenas yra gautos iš estrana, C18-steroidai su aromatiniu ciklu, fenolio hidroksilo grupė, esanti C temperatūroje3 ir ketogrupė arba hidroksilas C temperatūroje17. Estrogenų biosintezė kaip biocheminis procesas yra C aromatinimas19-steroidai, kuriuos katalizuoja fermentų kompleksas, lokalizuotas mikroskopuose. Vaisingo amžiaus moterims dauguma estrogenų yra sintezuojami kiaušidėse, kuriuose yra nokimo folikulai arba geltonkūnio korpusas. Estrogenų sintezė folikuluose priklauso nuo dviejų granuliuoto sluoksnio ir skeleto struktūrų steroidų gaminančių struktūrų sąveikos. Be to, pastarajame C sintezė vykdoma reguliuojant liuteinizuojančio hormono įtaką.19-steroidai - androgenai, kurie perkelia į granuliuoto sluoksnio ląsteles, kur jų fermentinis aromatinimas ir konversija į estrogenus yra kontroliuojamas folikulus stimuliuojančiu hormonu. Estrogeno sintezė brandintame folikulyje yra vienas iš pagrindinių veiksnių, lemiančių hipofizės-kiaušidžių sistemos funkciją, nes padidėjimas kraujyje medikamento koncentracija estrogenų fazėje sukelia augimą preovulatory folikulus ir išleidimo liuteinizuojančio folikulus stimuliuojančio hormonų, kurie yra būtini užbaigti brendimui ir ovuliacijos antrinio folikulus procesą. Estrogenų biosintezė aromatizuojant C19-Steroidai atsiranda ne tik steroidus gaminančiose endokrininėse liaukose, bet ir daugelyje kūno audinių (riebalinio audinio, raumenų, kepenų, inkstų ir kt.). Kraujyje estrogenai daugiausia randami kompleksuose su transporto baltymu. Tokių kompleksų susidarymas yra vienas iš faktorių, reguliuojančių estrogenų metabolizmo biologinį aktyvumą ir intensyvumą. Pagrindinė estrogenų metabolizmo kryptis yra įvairių molekulių steroidinių šerdžių hidroksilinimas. Keletas veiksnių turi įtakos estrogenų metabolizmo krypčiai. Taigi, intensyvumas C16-hidroksilinimas didėja didėjant kūno svoriui, kepenų disfunkcijai, sumažinant skydliaukės hormonų koncentraciją kraujyje. Estrogenų metabolizmas pasireiškia tikslinių organų, inkstų, odos, eritrocitų ir tt, tačiau kepenyse tenka pagrindinis vaidmuo šiame procese. Jame metabolizuojami estrogenai, cirkuliuojantys kepenyse, ir prasiskverbia į virškinimo traktą. Šioje estrogeno dalyje įsiskverbia atgal į kraują, vėl aktyvuojamas. Kepenose susidaro vandenyje tirpūs estrogeno konjugatai ir jų metabolitai su gliukurono ir sieros rūgštimis. Enterohepatinis ciklas ir aktyvacijos procesai - estrogenų inaktyvacija yra mechanizmai, reguliuojantys jų keitimąsi ir pašalinimą iš organizmo. Šių mechanizmų pažeidimas paaiškina hiperestrogenizmo atsiradimą vyrams, sergantiems kepenų ciroze. Estrogenai ir jų metabolitai išsiskiria su šlapimu ir išmatomis. Fiziologinis estrogenų poveikis nustatomas jų sąveika su tikslinių ląstelių receptoriumi. Elgesio su estrogenais ląstelių receptoriai turi nevienodą ryšį su įvairiais natūraliais ir sintetiniais estrogenais. Taigi, estradiolio susirišimas yra didesnis nei sinestrolo (heksestradiolio), estrono ir estriolio (mažėjančia tvarka), kuris atitinka išvardytų estrogenų biologinį aktyvumą tikslinių ląstelių atžvilgiu. Esminis biologinis estrogenų poveikis yra jų poveikis moterų lytinių organų formavimui ir veikimui. Estrogenai sukelia gimdos padidėjimą dėl myometriumo ir endometriumo stromos augimo, endometriumo vaskulizacija ir jo liaukų augimas atliekamas esant estrogenų poveikiui. Menstruacinio ciklo metu morfologiniai pokyčiai gimdos gleivinėje ir makšties epiteliuose pasireiškia esant skirtingiems estrogeno sekrecijos lygiams. Kai kurie pagrindiniai kiaušidžių ciklo etapai yra kontroliuojami estrogenais: jie skiriasi nuo granuliuoto sluoksnio ląstelių ir ląsteles jautrumo liuteinizuojančiais ir folikulus stimuliuojančiais hormonais. Estrogenai yra susiję su antrinių lytinių požymių formavimu, turi moduliuojančio poveikio įvairioms hipotalamino struktūroms, o tai ypač atsispindi specifinio seksualinio elgesio formavime. Svarbų vaidmenį atlieka estrogenai, reguliuojant pieno liaukų funkciją, taip pat riebalų metabolizmą, kaulų audinio ir odos metabolizmą bei mononuklearių fagocitų sistemą.

Progestinai. Geltonas kiaušidžių kūnas, antinksčių žievė, sėklidės ir placenta sintezina steroidų hormono progesteroną, kuris priklauso C21 steroidams. Progesterono susidarymą kiaušidėse už nėštumo laikotarpio reguliuoja liuteinizuojantis hormonas, o nėštumo metu - chorioninis gonadotropinas. Progesterono veikimo mechanizmas yra toks pat kaip ir visų steroidinių hormonų. Šis hormonas sąveikauja su specifiniais citoplazminiais baltymų receptoriais, sudarant kompleksą, kuris yra perkeltas į ląstelės branduolį ir aktyvuoja tam tikras chromatino struktūras. Dėl to stimuliuoja specifinių baltymų sintezę ir keičiasi tikslinių organų funkcinė būklė. Progesteronas dalyvauja endometriumo ciklinio transformavimo reguliavime. Pagal jo įtaką endometriumo sekretorinė transformacija vyksta menstruacinio ciklo lutealinės fazės metu, taip pat funkciniai pokyčiai kiaušintakių vamzdeliuose, makštyje ir pieno liaukų epiteliuose. Viena iš pagrindinių progesterono fiziologinių funkcijų yra miokardo susitraukimo funkcijos slopinimas, ypač nėštumo metu. Sumažėjęs progesterono išsiskyrimas luteinu (po nėštumo) sukelia menstruacijų ciklo luteino fazės nepakankamumą ir nepakankamą endometriumo sekrecijos transformaciją.

130. Augimo hormonas, struktūra, funkcija.

Augimo hormonas (somatotropinas) - peptidinis hormonas yra somatotropinėse adenohipofizės ląstelėse. HG molekulę sudaro 191 aminorūgšties liekanos (aštuonios liekanos yra mažesnės nei prolaktino molekulėje) ir, skirtingai nuo prolaktino, yra ne trys, o du intramolekuliniai disulfido tiltai

Augimo hormonas vadinamas somatotropinu dėl to, kad vaikams ir paaugliams, taip pat jauniems žmonėms, kurių kauluose dar nėra uždarytos augimo zonos, jis sukelia ryškiai didėjantį tiesinį (ilgio) augimą, daugiausia dėl ilgų galūnių vamzdinių kaulų augimo. Somatotropinas turi stiprų anabolinį ir anti-katabolinį poveikį, stiprina baltymų sintezę ir slopina jo skilimą, taip pat padeda sumažinti poodinių riebalų nusėdimą, didina riebalų deginimą ir padidina raumenų santykį su riebalais. Be to, somatotropiną dalyvauja angliavandenių metabolizme reglamento - jis sukelia ryškų padidėjimą kraujo gliukozės lygio ir yra contrainsular hormonus, insulino antagonistai veiksmų angliavandenių apykaitą. Jis taip pat apibūdina jo poveikį kasos salelių ląstelėms, imunostimuliuojančiam poveikiui, padidėjusiam kalcio absorbavimui naudojant kaulinį audinį ir tt Daugelis augimo hormono poveikio yra tiesiogiai, tačiau didelę jo poveikį lemia insulino tipo augimo faktoriai.

131. Endogeninių ir užsienio toksiškų medžiagų metabolizmas: mikrosominės oksidacijos reakcijos ir konjugacijos reakcijos su glutationo, gliukurono rūgšties, sieros rūgšties.

Daugumos ksenobiotikų neutralizavimas vyksta cheminėmis modifikacijomis ir vyksta dviem etapais. Dėl šios reakcijos serijos, ksenobiotikai tampa labiau hidrofilūs ir išsiskiria su šlapimu. Medžiagos, kurios yra labiau hidrofobinės arba didelės molekulinės masės (> 300 kD), dažniau išskiriamos žarnyne su tulžimi, o vėliau pašalinamos su išmatomis. Neutralizavimo sistema apima platų fermentų spektrą, pagal kurį praktiškai galima keisti ksenobiotiką. Mikrosominiai fermentai katalizuoja C-hidroksilinimo, N-hidroksilinimo, O-, N-, S-dealkilinimo, oksidacinio deaminizavimo, sulfoksikinimo ir epoksidacijos reakcijas. ER membranose beveik visi audiniai yra lokalizuota mikrosominė oksidacijos sistema (monoksigenazės oksidacija). Eksperimento metu, kai ER išsiskiria iš ląstelių, membrana suskaido į dalis, kurių kiekviena sudaro uždarą pūslelę, mikrosomą, taigi ir pavadinimą mikrosominis oksidavimas. Ši sistema suteikia pirmąjį daugelio hidrofobinių medžiagų neutralizavimo etapą. Ksenobiotikų metabolizme gali dalyvauti inkstų, plaučių, odos ir virškinimo trakto fermentai, tačiau jie yra aktyviausi kepenyse. Mikrosomų fermentų grupėje yra specifinės oksidazės, įvairios hidrolazės ir konjugacijos fermentai. Antrasis etapas yra konjugacijos reakcija, dėl kurios pašalinta medžiaga, modifikuojama ER fermentų sistemų sistemoje, yra susijusi su endogeniniais substratais - gliukurono rūgštimi, sieros rūgštimi, glicinu, glutationu. Gautas konjugatas pašalinamas iš kūno.

Mikrosominė oksidacija.Mikrosomų oksidai yra fermentai, lokalizuoti sklandžiame ER membranose, veikiant kartu su dviem extrachondrijų CPE. Fermentai, katalizuojantys vieno O molekulės atomo redukciją2 su vandeniu susidarant ir kito deguonies atomo įtraukimu į oksiduojamą medžiagą, vadinamą mikrosomalio oksidazėmis su mišriomis funkcijomis arba mikrosominėmis monoksigenazėmis. Monoksigenazės oksidacija paprastai tiriama naudojant mikroskopinius preparatus.

Pagrindiniai mikrosominiai fermentai elektroninės transporto grandinės. Mikrosominės sisgemos sudėtyje nėra citozolyje tirpių baltymų komponentų, visi fermentai yra membraniniai baltymai, kurių aktyvieji centrai yra ant ER citoplazminio paviršiaus. Sisgema apima keletą baltymų, kurie sudaro elektronų transportavimo grandinę (CPE). ER yra dvi tokios grandinės, pirmasis susideda iš dviejų fermentų - NADPH-P450 reduktazė ir citochromas P450, antroji apima fermentą NADH-citochromą-b5 reduktazė, citochromas b5 ir kitas fermentas yra stearoil-CoA dezaturazė.

Elektroninės transporto grandinė - NADPH-P450 reduktazė - citochromas P450. Daugeliu atvejų šios grandinės elektronų donoras (e) yra NADPH, oksiduotas NADPH-P450 reduktazė. Fermentas kaip protezinė grupė turi 2 kofermentus - flavinadeni-nukleotidą (FAD) ir flavino mononukleotidą (FMN). Protonai ir elektronai iš NADPH nuosekliai perduodami į kofermentus NADPH-P450 reduktazė. Perdirbta FMN (FMNH2), oksiduotas citochromu P450

Citochromas p450 - hemoproteinas, yra protezinės hemos grupės ir turi deguonies ir substrato (ksenobiotikų) rišimosi vietas. Pavadinimas citochromas P450 rodo, kad didžiausia citochromo P komplekso absorbcija450 slypi 450 nm srityje. Odozuojamas substratas (elektronų donoras) NADH-citochromui b5 -reduktazė - NADH (žr. diagramą aukščiau). Protonai ir elektronai iš NADH pernešimo į FAD kofermento reduktazę, kitas elektronų akceptorius yra Fe 3+ citochromas b5. Citochromas b5 kai kuriais atvejais jis gali būti elektronų donoras (e) citochromui P450 arba stearoil-CoA dezaturazei, kuri katalizuoja dvigubų ryšių susidarymą riebalų rūgštimis, elektronus perkeliant į deguonį, kad sudarytų vandenį.

NADH-citochromas b5 reduktazė -du domeno baltymai. Kūginis citozolinis domenas jungiasi protezų grupe - kofermentas FAD ir vienas hidrofobinis "uodegos" inkarų baltymas membranoje.

Citochromas b5- heme turintis baltymas, turintis domeną, esantį ER membranos paviršiuje, ir trumpas "inkaras" lipidų dvigubo sluoksnio spiraliniame domene.

NADH-citochromas b5 -reduktazė ir citochromas b5, yra "įtvirtinti" baltymai, jie nėra griežtai apibrėžti tam tikrose ER membranos dalyse ir todėl gali pakeisti jų lokalizaciją.

Citochromo P funkcija450. Yra žinoma, kad molekulinis deguonis trijetėje yra inertiškas ir nesugeba sąveikauti su organiniais junginiais. Reaktyviai deguoniui reikia jį paversti vienetu, naudojant fermentų sistemas, skirtas jo redukcijai. Tai apima monoksigenazės sistemą, turinčią citochromo P450. Prijungimas prie aktyvios citochromo P vietos450 lipofilinės medžiagos RH ir deguonies molekulės padidina oksidacinį fermento aktyvumą. Vienas deguonies atomas užima 2 e ir patenka į formą O 2-. Elektronų donoras yra NADPH, kuris oksiduojamas NADPH-citochromu P450 reduktazė. О 2 - sąveikauja su protonais: О 2- + 2Н + → Н2O, ir susidaro vanduo. Antrasis deguonies molekulės atomas įterpiamas į RH substratą, sudarant medžiagos R-OH hidroksilo grupę. Bendras RH medžiagos hidroksilinimo reakcijos lygtis mikrosomų oksidacijos fermentams:

RH + O2 + NADPH + H + → ROH + H2O + NADP +.

Substratai P450 Gali egzistuoti daug egzogeninių (vaistų, ksenobiotikų) ir endogeninių (steroidų, riebalų rūgščių ir tt) hidrofobinių medžiagų. Taigi, pirmojo neutralizavimo etapo, apimančio citochromą P, rezultatas450 Yra medžiagų, turinčių funkcinių grupių, kurios padidina hidrofobinio junginio tirpumą, susidarymas. Dėl modifikacijos molekulė gali prarasti savo biologinį aktyvumą arba netgi formuoti aktyvesnį junginį nei medžiaga, iš kurios ji susidaro.

Mikrosomų oksidacijos sistemos ypatybės. Svarbiausios mikrosominių oksidacijos fermentų savybės yra: platus substrato specifiškumas, kuris leidžia neutralizuoti įvairias medžiagas pagal struktūrą ir aktyvumo reguliavimą indukciniu mechanizmu.

Dalyvavimas perkeliant reakcijas į konjugaciją.Visi fermentai, veikiantys antrojoje ksenobiozės detoksikacijos fazėje, yra klasifikuojami kaip transferozės. Jie būdingi plataus substrato specifika.

Udp gliukuroniltransferazė

Lokalizuota daugiausia ER uridine difosfatu (UDP) -glucuroniltransferaze, pridedant gliukurono rūgšties likutis į molekulę, susidariusią mikrosominio oksidavimo metu.

Apskritai reakcija, dalyvaujant UDP gliukuroniltransferazei, parašoma taip:

Sulfotransferazė

Citoplazminės sulfotransferazės katalizuoja konjugacijos reakciją, kurios metu sieros rūgšties (-SO3H) iš 3'-fosfodenozino-5'-fosfosulfato (FAPS) yra pridedamas prie fenolių, alkoholių ar aminorūgščių. Reakcija, susijusi su bendros formos sulfotransferazės formavimu, parašyta taip:

ROH + FAF-SO3H = RO-SO3H + FAF.

Fermentų sulfotransferazė ir UDP gliukuroniltransferazė dalyvauja ksenobiotikų neutralizavime, vaistų inaktyvavime ir endogeniniuose biologiškai aktyviuose junginiuose.

Glutateno pertvara

Ypatinga vieta tarp fermentų, dalyvaujančių neutralizuojant ksenobiotikus, inaktyvuojant įprastus metabolitus, vaistus, imasi glutationo transferazės (GT). Glutationo transferazė veikia visuose audiniuose ir atlieka svarbų vaidmenį inaktyvuojant savo metabolitus: kai kuriuos steroidinius hormonus, prostaglandinus, bilirubiną, tulžies rūgštis ir POL produktus. Yra žinoma, kad dauguma GT izoformų turi skirtingus substrato ypatumus. Ląstelėje HT daugiausia lokalizuota citozolyje, tačiau branduoliuose ir mitochondrijose yra fermentų variantai. GT reikalauja, kad glutationas (GSH) veiktų.

Glutationas - Glu-Cis-Gly tripeptidas (glutamo rūgšties likutis pridedamas prie cisteino radikalų karboksilo grupės).

GT turi daug specifiškumo substratams, kurių bendras skaičius viršija 3000. GT susieja labai daug hidrofobinių medžiagų ir juos inaktyvina, tačiau tik tie, kurie turi polinę grupę, yra chemiškai modifikuoti, dalyvaujant glugacijai. Tai reiškia, kad substratai yra medžiagos, kurios, viena vertus, turi elektrofilinį centrą (pavyzdžiui, OH grupę) ir, kita vertus, hidrofobines zonas. Neutralizacija, t. Y. cheminis ksenobiotikų modifikavimas, dalyvaujant GT, gali būti atliekamas trimis skirtingais būdais:

  • konjuguojant substratą R su gliutatonu (GSH):

R + GSH → GSRH,

  • kaip nukleofilinio pakaitalo rezultatas:

RX + GSH → GSR + HX,

  • organinių peroksidų regeneravimas į alkoholius:

R-HC-O-OH + 2 GSH → R-HC-OH + GSSG + H2O

Neutralizavimo sistema, apimanti GT ir glutationą, vaidina išskirtinį vaidmenį formuojant organizmo atsparumą įvairioms įtakoms ir yra svarbiausias ląstelės apsauginis mechanizmas. Kai kurių ksenobiotikų biotransformacijos metu veikia HT, susidaro tioeters (RSG konjugatai), kurie vėliau paverčiami merkaptanais, tarp kurių yra toksinių produktų. Tačiau GSH konjugatai su daugeliu ksenobiotikų yra mažiau reaktyvūs ir labiau hidrofilūs nei pradinės medžiagos, taigi mažiau toksiškos ir lengviau pašalinamos iš organizmo. GT su savo hidrofobiniais centrais gali ne kovalentiškai sujungti daugybę lipofilinių junginių (fizinė neutralizacija), užkertant kelią jų patekimui į membranų lipidinį sluoksnį ir sutrikus ląstelių funkcijoms. Todėl HT kartais vadinamas intraceluliniu albuminu. GT gali kovalentiškai susieti ksenobiotikus, kurie yra stiprūs elektrolitai. Tokių medžiagų pridėjimas yra "savižudybė" HT, bet papildomas ląstelės apsauginis mechanizmas.

132. Metalotioninas ir sunkiųjų metalų jonų neutralizavimas. Šilumos šoko baltymai.

Metallothionein - mažas, cisteino praturtintas baltymas, galintis susieti dvivalenčius metalus. Metalotioninoino vaidmuo yra reguliuoti mikroelementų, tokių kaip cinkas ir varis, koncentraciją ląstelėje, taip pat toksiškais sunkiaisiais metalais, kaip kadmis ir gyvsidabris, surišti dėl galimybės sudaryti chelatinius junginius su sunkiųjų metalų jonais. Kūno ląstelių apsinuodijimas sunkiaisiais metalais lydi metalotioniino kaupimu dėl padidėjusio geno transkripcijos (ląstelių kultūrose, šio geno amplifikacijos atvejais, nustatant jų atsparumą nuodams). Žinduolių genomoje yra keli metalotioninoino genai, kurie skiriasi savo reguliavimu.

Šilumos šoko baltymai yra funkciniu požiūriu panašių baltymų klasė, kurios išraiškos didėja didėjant temperatūrai arba kitomis stresinėmis ląstelių sąlygomis. Transkripcijos etape reguliuojamas šilumos šoko baltymų koduojančių genų ekspresija. Šilumos šoko baltymų koduojančių genų ekspresijos didinimas yra ląstelinio atsako į šilumos šoką dalis ir daugiausia dėl šilumos smūgio faktoriaus (HSF). Šilumos šoko baltymai randami beveik visų gyvų organizmų, nuo bakterijų iki žmonių, ląstelėse. Labai daug šilumos šoko baltymų ląstelėse pastebima po įvairių įtampų - infekcijų, uždegimo, išorinių toksinų (etanolio, arseno, sunkiųjų metalų) poveikio ultravioletinių spindulių, bado, hipoksijos, azoto trūkumo (augaluose) ar vandens trūkumo metu. Šilumos šoko baltymai vadinami streso baltymais, nes atsakant į stresą dažnai pastebimas atitinkamų genų ekspresijos padidėjimas.

Tikslus mechanizmas, kuriuo šilumos smūgis aktyvina šilumos smūgio baltymų genų išraišką, nėra aiškus. Tačiau kai kuriuose tyrimuose teigiama, kad šilumos smūgio baltymai yra aktyvuojami netinkamai sulenktų arba pažeistų baltymų.

Chaperones.Šilumos šoko baltymai veikia kaip ląsteliniai shaperones kitiems baltymams. Šilumos šoko baltymai vaidina svarbų vaidmenį baltymų ir baltymų sąveikoje, pavyzdžiui, sulydant ir surenkant sudėtingus baltymus, išvengiama nepageidaujamos baltymų agregacijos. Šilumos šoko baltymai stabilizuoja iš dalies sulenktus baltymus ir palengvina jų transportavimą per membranas ląstelių viduje. Kai kurie šilumos šoko baltymai yra išreikšti nedideliais ar vidutinio dydžio visų rūšių ląstelių tipais, nes jie atlieka pagrindinį vaidmenį baltymų egzistavime.

Intracellular funkcijas.Šilumos šoko baltymai yra ląstelėse ir ne streso sąlygomis, tarsi žiūri baltymus ląstelėje. Šilumos šoko baltymai pašalina senus baltymus proteasomų kompozicijoje ir padeda tinkamai sintetinti baltymus.

Širdies ir kraujagyslių sistema. Matyt, šilumos šoko baltymai vaidina svarbų vaidmenį širdies ir kraujagyslių sistemoje. Šilumos šoko baltymams hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 ir alfa-B-kristalinui parodomas širdies ir kraujagyslių sistemos veiklos vaidmuo. Hsp90 jungiasi endotelio sintetazės azoto oksido ir guanilato ciklazės, kurios, savo ruožtu, yra susijusios su kraujagyslių atsipalaidavimu. Signalizacijos perdavimo sistemoje, kurioje naudojamas azoto oksidas, proteinkinazė G fosforilina nedidelį šilumos smūgio baltymą hsp20, kuris yra susijęs su lygiųjų raumenų atsipalaidavimu. Atrodo, kad Hsp20 atlieka svarbų vaidmenį plečiant raumenis ir išvengiant trombocitų agregacijos, apsaugo nuo apoptozės po išeminio insulto, taip pat svarbus skeleto raumenų veikimui ir raumenų reakcijai į insuliną. Hsp27 yra pagrindinis fosfoproteinas raumenyse susitraukiant.

Imunitetas. Netiksliniai ir plazminiai membraniniai šilumos smūgio baltymai, ypač Hsp70, dalyvauja antigenų prijungime ir pateikime.

133. Toksiška deguonimi: reaktyvių deguonies formų (superoksido anijonas, vandenilio peroksidas, hidroksilo radikalas) susidarymas.

Deguonis, reikalingas organizmui veikti CPE ir daugeliui

Galbūt Norėtumėte Pro Hormonai